Anticorpi e peptidi I farmaci del XXI secolo Alessandro Pini Libro
Dei pazienti arruolati, 29 hanno completato lo studio, mentre 1 ha abbandonato in quanto, dopo il primo incontro con il medico, non è stato possibile mantenere il contatto. Dopo la valutazione del medico durante la visita iniziale, i pazienti arruolati presentavano un dolore infiammatorio prolungato quantificato mediante un punteggio su una scala di valutazione numerica dell’intensità del dolore (Numerical Rating Scale, NRS) di almeno 5 su 10. La localizzazione del dolore era anatomicamente eterogenea (Tab. II) e di 14 tra i pazienti arruolati, è stato possibile altresì discriminare il dolore in acuto (7) e cronico (7). Nei casi refrattari, per l’effetto additivo si possono usare diuretici dell’ansa EV o metolazone da 2,5 a 10 mg per via orale. Il furosemide in EV (da 5 a 10 mg/h) o altri diuretici dell’ansa possono essere utili in pazienti selezionati con edema grave. Prima di iniziare l’infusione endovenosa e prima di ogni aumento della velocità di infusione deve essere somministrata una dose EV in bolo di diuretico dell’ansa.
Si tratta di una nuova tipologia di anticorpi miniaturizzati, noti anche come peptidi biciclici, creati nei laboratori del team di ricerca di Alessandro Angelini, professore di Biochimica al Dipartimento di Scienze Molecolari e Nanosistemi. Professore Ordinario di Farmacologia presso la Spaienza Università di Roma, dove è Coordinatore del Dottorato di Farmacologia e Tossicologia. La sua attività di ricerca è incentrata sulla neuropsicofarmacologia, attraverso lo studio di modelli preclinici di obesità e di disturbi del comportamento alimentare e la caratterizzazione di nuovi target terapeutici. Una terapia farmacologica contro l’obesità può essere prescritta solo in aggiunta alle modifiche dello stile di vita (dieta ed attività fisica) e in presenza di un determinato valore di IMC (vedi il documento in evidenza “Definizione di obesità e sovrappeso”).
- Viene studiato la messa a punto di preparati farmaceutici per malattie neurodegenerative (morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson), ulcere trofiche, ulcere neurotrofiche corneali e danni retinici da ipertono bulbare; ischemia acuta miocardica e cerebrale; malattie neoplastiche, in particolare del sistema nervoso centrale.
- Il gruppo sta sistematicamente studiando i ruoli biologici di specifici HDP, principalmente il peptide LL-37 derivato dalla catelicidina umana, e i suoi ortologhi in altri primati, e alcuni PrAMP (HDP ricchi in prolina derivati dalle catelicidine presenti nei cetartiodattili), modificandoli razionalmente con alterazioni minimali ma mirate delle sequenze.
- Descriviamo l’uso di un nuovo prodotto topico, il gel monouso AI500, per il trattamento del dolore muscolare e articolare infiammatorio prolungato.
- Tuttavia, se non trattata adeguatamente può divenire una condizione patologica cronica di difficile risoluzione dal punto di vista clinico.
L’AI è anche biodegradabile, biocompatibile e ben tollerato dal punto di vista immunologico 29,30; per queste ragioni, e anche per le sue proprietà igroscopiche, è stato storicamente utilizzato in un alto numero di applicazioni biomediche. È stato dimostrato che il liquido sinoviale che riempie lo spazio interstiziale delle articolazioni agisce sia come lubrificante di confine che come lubrificante bifasico 9. Un liquido sinoviale con una normale concentrazione di AI agisce come lubrificante viscoso nei movimenti articolari lenti 3,29-30 e come ammortizzatore elastico nei movimenti articolari veloci 31. L’AI, altrimenti noto come sodio ialuronato, svolge un ruolo importante in entrambi i meccanismi lubrificanti. La presenza di peptidi condizionanti cutanei coadiuva l’assorbimento dermico dell’AI, garantendone la penetrazione e il locale svolgimento delle fisiologiche funzioni lubrificanti.
Diuretici
La maggior parte dei peptidi antimicrobici (AMPs) inattiva i batteri bersaglio attraverso la formazione di pori o la destabilizzazione della membrana batterica, mentre altri, inclusi i peptidi antimicrobici ricchi in prolinaPrAMPs, attraversano la membrana batterica senza danneggiarla ed agiscono intracellularmente, compromettendo funzioni cellulari vitali. La maggioranza di PrAMPs agiscono interagendo con i ribosomi batterici ed ostacolando in questo modo la sintesi proteica. Altri inibitori del SGLT2 (p. es., canagliflozin, ertugliflozin) non sono stati studiati direttamente nell’insufficienza cardiaca, ma un’analisi secondaria di studi sul diabete suggerisce che potrebbero avere una certa utilità. C’è una corrente interna sodio/potassio che viaggia attraverso un certo canale voltaggio-dipendente (canale “f” o “canale funny”) nelle cellule del nodo del seno (pacemaker cardiaco) situate nell’atrio posteriore destro. L’inibizione di questa corrente prolunga il tempo necessario per raggiungere la depolarizzazione spontanea critica delle cellule del pacemaker, e quindi riduce la frequenza cardiaca.
- Tuttavia la loro instabilità proteolitica , la rapida escrezione attraverso fegato o reni e altri problemi li rendono poco idonei quali molecole da usare in farmaci per uso sistemico.
- Tutti gli animali vertebrati esprimono almeno una catelicidina, e talvolta numerose catelicidine diverse fra loro.
- Nell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, ci può essere un beneficio specifico dato dagli inibitori del recettore dell’angiontensina e della neprilisina, anche se questa possibilità richiede conferma.
- L’obesità è un fattore di rischio per l’insorgenza di patologie croniche (per esempio, diabete mellito di tipo 2) ma è modificabile grazie a strategie quali dieta e attività fisica.
- Dei pazienti arruolati, 29 hanno completato lo studio, mentre 1 ha abbandonato in quanto, dopo il primo incontro con il medico, non è stato possibile mantenere il contatto.
A partire dalla libreria di composti disponibili nei nostri laboratori, progettiamo e sintetizziamo nuovi peptidomimetici. La definizione della struttura secondaria dei nuovi peptidomimetici è realizzata mediante studi di molecular modelling e studi conformazionali che utilizzano tecniche NMR, IR e CD. Si ricorda che i risultati degli esami di laboratorio devono essere inquadrati dal medico, tenendo conto di eventuali farmaci assunti, prodotti fitoterapici e della storia clinica. La ricerca degli anticorpi anti-CCP può essere richiesta quando vi sia il sospetto di artrite reumatoide, una malattia autoimmune sistemica, caratterizzata da un’infiammazione cronica delle articolazioni che conduce alla loro progressiva distruzione. La presente invenzione riguarda l’uso di peptidi derivanti dalla sequenza intracellulare del recettore c-Met nella terapia antiangiogenica relativa a patologie tumorali. Il numero dei partecipanti di sesso femminile (19) era circa il doppio rispetto a quello dei partecipanti di sesso maschile (10), ma non sono state riscontrate differenze significative fra i sessi in termini di punteggio del dolore iniziale o di risposta al trattamento (Fig. 1).
Tuttavia, sono poco adatti per uso sistemico a causa della bassa biodisponibilità e indici terapeutici spesso insufficienti. La modifica razionale e knowledge-based delle loro sequenze e strutture può portare non solo ad una migliore conoscenza dei loro modi d’azione, ma indicare modifiche necessarie per renderli utili a specifici scopi terapeutici. Un nuovo brevetto sviluppato all’Università Ca’ Foscari Venezia ha trovato il modo di riconoscere selettivamente l’uPA, creando una catena “su misura” per essa.
Progettazione sintesi e struttura di peptidi bioattivi e metalloproteine
In questo contesto, è in corso uno studio sugli effetti sub-tossici del PrAMP Bac7(1-35) sulla formazione del biofilm e sulla motilità di isolati clinici di A. Di seguito sono riportate alcune delle principali linee guida in lingua inglese per l’insufficienza cardiaca che possono essere utili. La dose iniziale di ivabradina è di 2,5-5 mg per via orale 2 volte/die, titolata ad intervalli di 2 settimane fino ad una frequenza cardiaca di battiti/min; la dose massima è di 7,5 mg 2 volte/die. I pazienti affidabili sono educati ad assumere dosi supplementari di diuretici in caso di incremento ponderale o di edemi periferici. Si ritiene che gli HDP abbiano un elevato potenziale quali lead-compound per lo sviluppo di agenti anti-infettivi con meccanismi d’azione diversi dagli antibiotici convenzionali. Tenendo conto della notevole attività contro ceppi batterici anche multi-resistenti a farmaci, e della scarsa tendenza a suscitare a loro volta resistenza, potrebbero contribuire a risolvere il crescente problema del drug-resitance nei batteri patogeni.
Contestualmente alla prima visita, i pazienti sono stati istruiti sulla corretta applicazione del prodotto. Il giorno successivo (giorno 2), i pazienti hanno applicato il dispositivo medico nella stessa area per 4-8 ore, come indicato. La correttezza dell’applicazione è stata verificata nel corso di un colloquio telefonico condotto il giorno 2 (V2). Il colloquio telefonico finale (V3) è avvenuto il terzo giorno, 48 ore dopo la valutazione iniziale. In questo documento, presentiamo un nuovo dispositivo medico topico non invasivo, AI500™, contenente una miscela di AI e SH-Polypeptide-6, per una rapida riduzione del dolore muscolare e articolare infiammatorio prolungato. Numerosi studi indicano AMP come ottimi candidati nella lotta contro i microrganismi MDR, anche se la letteratura non riporta i loro effetti sui batteri sensibili se utilizzati a concentrazioni subinibitorie.
Gli oligopeptidi, spesso definiti più semplicemente “peptidi”, sono brevi catene di aminoacidi uniti tra loro da legami peptidici. Numerose molecole di segnalazione, fra cui molti fattori di crescita e le citochine, sono peptidi, e sono responsabili di molteplici aspetti della regolazione cellulare. Nel contesto di uno studio su un prodotto topico è importante che gli oligopeptidi dimostrino di essere in grado, oltre che di penetrare l’epidermide, di interagire con e di legarsi a diversi sottotipi specifici cellulari 32,33, anche di aumentare il passaggio transcutaneo delle macromolecole, incluso l’AI 34. Sono illustrate le varie metodologie sintetiche sino ad approcci di tipo combinatoriale, ampio spazio è dedicato alle problematiche inerenti la struttura e l’analisi dei peptidi nonché allo sviluppo di composti peptidomimetici. Il testo è rivolto a studenti ed allievi dei corsi di laurea in Chimica, Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, Farmacia e Biotecnologie, ma rappresenta un utile strumento anche per studiosi che lavorano o intendono cimentarsi in quest’area di ricerca.
I metodi tradizionali di sintesi organica si sono rivelati, col tempo, troppo lenti per soddisfare tali richieste. Al fine di ridurre drasticamente i tempi di reazione, gli straordinari progressi della sintesi organica rendono di giorno in giorno disponibili sistemi reattivi completamente nuovi, ed in qualche caso addirittura rivoluzionari in relazione alle conoscenze della chimica classica. Ciò rende sempre più accessibile la progettazione Clenbuterolo e la realizzazione di architetture molecolari complesse quali, ad esempio, quelle che caratterizzano le molecole d’interesse biologico. Tipicamente la dose iniziale deve essere ridotta (normalmente da un quarto a un mezzo della dose consigliata in base alla pressione arteriosa e alla funzione renale); la dose viene gradualmente aumentata dopo 8 settimane per quanto tollerato, quindi continuata a tempo indeterminato.
Per questo motivo, causa un debole effetto inotropo positivo, deprime il tono simpatico, blocca il nodo atrioventricolare (rallentando la frequenza ventricolare nella fibrillazione atriale o prolungando l’intervallo PR nel ritmo sinusale), riduce la vasocostrizione e migliora il flusso ematico renale. La digossina viene escreta per via renale; l’emivita di eliminazione è di h nei pazienti con funzione renale conservata. Essendo un trial a singolo braccio, non è del tutto possibile escludere che la riduzione del dolore fosse dovuta ad una diminuzione spontanea. Tuttavia, studi precedenti mostrano che il trattamento con placebo in lesioni simili a quelle trattate in questo studio, non mostra miglioramenti sostanziali. I risultati ottenuti suggeriscono quindi che l’applicazione del dispositivo è efficace nel trattamento del dolore di vario genere. Ulteriori indagini verranno condotti per validare l’applicazione di questo gel topico nel campo della medicina dello sport e per applicazioni cliniche.
Bandi per assegni di ricerca
Così, gli antagonisti dell’aldosterone (anche chiamati antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi) sono spesso utilizzati, in particolare per i pazienti con sintomi da moderati a gravi Sintomatologia L’insufficienza cardiaca è una sindrome di disfunzione ventricolare. L’insufficienza del ventricolo sinistro provoca dispnea e astenia, mentre l’insufficienza del ventricolo destro causa ritenzione… La combinazione fissa sacubitril-valsartan è un nuovo composto che combina l’azione di un inibitore della neprilisina, responsabile della degradazione dei peptidi natriuretici, e di un antagonista dell’angiotensina II, bloccando in questo modo il sistema renina-angiotensina e aumentando la concentrazione dei peptidi natriuretici.